乳鐵蛋白嬰幼兒健康效應專家共識

本文轉(zhuǎn)載自《臨床兒科雜志》

乳鐵蛋白（Lactoferrin, LF）是轉(zhuǎn)鐵蛋白家族中的 一種鐵結(jié)合糖蛋白，存在于人體的乳汁和各種分泌液 中，以母乳中的含量最高。人LF和牛LF氨基酸序列 具有69%的同源性，因此二者具有相似的生物活性。 LF具有抗微生物、促進腸道發(fā)育、促進鐵吸收、免疫 調(diào)節(jié)等功能。中國營養(yǎng)學會婦幼營養(yǎng)分會按照循證醫(yī) 學原則，選擇當前最佳證據(jù)，經(jīng)反復討論修改，最終形 成LF嬰幼兒健康效應專家共識。證據(jù)等級采用牛津 循證醫(yī)學中心分級系統(tǒng)。

1概述

1.1 LF的結(jié)構(gòu)

LF是轉(zhuǎn)鐵蛋白家族中的一種鐵結(jié)合糖蛋白,其 分子質(zhì)量約為80千道爾頓，人LF和牛LF分別由691 和689個氨基酸組成［1］， 氨基酸序列具有69%的同源 性［1,2］。人LF和牛LF的三級結(jié)構(gòu)很相似，但不完全相 同。每一分子LF包含兩個同源的葉，稱為N葉和C葉, 分別指分子的N端和C端。每一葉又由兩個子葉或結(jié) 構(gòu)域組成， 形成一個裂縫， 三價鐵離子協(xié)同一個（重） 碳酸鹽陰離子緊密結(jié)合在這個裂縫中， 這些結(jié)構(gòu)域分 別稱為 N1,N2,C 1 和 C2［1］。

1.2母乳中LF的含量

LF存在于人體的乳汁和各種分泌液中，在母乳 中含量最高［3］。Rai等［4］的系統(tǒng)綜述中，分析了 1966- 2010年間相關的94篇文獻后， 將其中符合要求的52 篇文獻進行了整理統(tǒng)計（包括2724名研究者），主要 研究對象來自歐洲， 部分來自非洲和南美洲。 結(jié)果顯示， 在早期母乳中（＜28天）LF的平均水平為4.91 土 0.31 g/L （土 SEM）,范圍0.34 ~ 17.94 g/L ；在成熟母乳（》28天） 中,LF的平均水平為2.10 土 0.87 g/L,范圍0.44?4.4 g/L。 不同哺乳階段LF含量見表1。

1.3加工工藝對LF活性的影響

LF在加熱時會發(fā)生不同程度的變性，變性程度主 要與加熱時間、pH值和鐵飽和度等有關［5-6］,巴氏消 毒以及冷凍儲存等手段都會在一定程度上降低LF的 含量和活性［7］。同樣,在乳制品加工過程中,如脫脂乳、 乳清以及乳蛋白的分離過程中, 由于受到高壓處理,

表1不同哺乳階段母乳中LF的含量［4］ （g?L-1）

其中的LF也會大量發(fā)生變性⑻。因此，在加工乳制品 中，如果沒有經(jīng)過額外特別添加，原本較低的LF水平 會進一步降低。

目前，已有商品化的高活性的牛乳來源的LF添 加到加工乳制品中以提高活性LF含量。為了更好的 保持LF活性,對牛乳來源的LF的提純主要是在巴氏 消毒之后，采用離子交換層析、 超濾、 微孔過濾、 干燥 或者冷凍干燥的技術(shù)加以提純。 通過體外細胞研究發(fā) 現(xiàn)，通過提純工藝得到的LF,在刺激腸道上皮細胞增 殖和分化方面具有與人LF相似的生物活性；本外消 化模擬實驗也顯示，與人LF 一樣，牛乳提取的LF也 可以部分抵抗消化作用, 并能夠結(jié)合額外的鐵［9］。

2 LF與嬰幼兒、兒童、孕婦健康效應的研究證據(jù)

鑒于目前有關LF人群健康效應的研究文獻采用 的干預物均是牛乳來源的LF,本共識中列出的證據(jù)采 用的干預物質(zhì)均為牛LF （Bovine Lactoferrin, BLF）。

2.1        LF降低嬰幼兒、兒童腹瀉發(fā)病率的研究證據(jù)

Ochoa等［10］在秘魯開展了一項針對555名12 ~ 18 月齡健康嬰幼兒的雙盲、隨機對照試驗，評估LF對嬰 幼兒腹瀉的影響。試驗組277例，每天添加兩次BLF, 每次0.5g ；安慰劑組（安慰劑為麥芽糖糊精）278例， 觀察6個月。 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 試驗組和安慰劑組腹瀉發(fā)病 率分別為6.6%和7.0%, 腹瀉持續(xù)時間分別為4.76 天 和5.34天,中重度脫水發(fā)生率分別為1.0% 和2.6%, 試驗組均顯著低于安慰劑組（證據(jù)級別lb）。

Chen等［11］在中國開展的隨機對照試驗，將260 名僅進行過母乳喂養(yǎng)且已斷奶的4?6月齡嬰兒, 隨機 分到LF強化配方奶組和對照組，每組130例，分別給 予BLF含量為38 mg/100 g的強化配方奶和不含BLF 的配方奶，兩組配方奶中鐵含量均為4 mg/100 g,干 預3 個月， 同時設置僅進行母乳喂養(yǎng)的母乳喂養(yǎng)組 （n=130）。結(jié)果顯示，LF強化配方奶組和母乳喂養(yǎng)組 嬰兒嘔吐、惡心、疝氣以及腹瀉相關疾病發(fā)生率顯著 低于對照組（P＜0.05證據(jù)級別lb）。

日本學者Egashira等［12］對234名5歲以下、對牛 奶不過敏的健康嬰幼兒的非隨機對照試驗也獲得類 似結(jié)果，每日添加lOOmgBLF可降低總的腹瀉和嘔吐 的發(fā)病率， 縮短腹瀉和嘔吐的持續(xù)時間， 但對輪狀病 毒引起的腹瀉沒有影響，提示LF對腹瀉發(fā)生具有預 防效應（證據(jù)級別2b）。但上述幾項研究所用LF劑量 差異較大。

2.2        LF降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的研究證據(jù)

Manzoni等［13］2014年開展了包括意大利和新西 蘭的13個新生兒重癥監(jiān)護室的多中心隨機對照試驗， 觀察補充LF對新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的健康效應。 743名極低出生體重兒被隨機分為3組，BLF組（口 服BLF 100 mg/d, 247例）、BLF聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組 238例） 和安慰劑組（258例），觀察至出生后30天， 出生體質(zhì)量＜ l000g的則口服至出生后45天。結(jié)果發(fā) 現(xiàn),BLF組壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率為2.0%, BLF聯(lián) 合鼠李糖乳桿菌組為0.0%， 均顯著低于安慰劑組的 5.4%。 兩個試驗組新生兒總死亡率和壞死性小腸結(jié) 腸炎的死亡率也顯著低于安慰劑組（證據(jù)級別lb）。

在意大利開展的一項包括472名極低出生體質(zhì)量 兒的雙盲隨機對照試驗也得出相似的結(jié)論, 每日給予 100 mg的BLF可降低極低出生體質(zhì)量兒壞死性小腸 結(jié)腸炎的發(fā)病率和死亡率（證據(jù)級別lb）［14］。

Akin等［15］在土耳其開展的雙盲、隨機、安慰劑對 照研究，共納入47例出生體質(zhì)量＜1500 g和/或出生 胎齡＜32周的新生兒。干預組（22例）予BLF200 mg/d, 對照組（25例） 予生理鹽水2 mL。 從新生兒喂養(yǎng)量達 到20 mL/ （kg-d）開始，BLF或生理鹽水溶于母乳、配 方中, 干預至出院或死亡。 結(jié)果顯示, 干預組未發(fā)生壞 死性小腸結(jié)腸炎，對照組發(fā)生5例小腸結(jié)腸炎（2例III 期，3例II期）。干預期間未發(fā)生與BLF相關的不良事 件（證據(jù)級別lb）。

2.3        LF提高兒童幽門螺桿菌根除率的研究證據(jù)

2014年, 王艷麗等［16］對3~15歲兒童進行隨機對 照試驗，觀察LF聯(lián)合幽門螺桿菌標準三聯(lián)療法對幽 門螺桿菌感染根除率的影響及其不良反應。 試驗組患 兒（n=45）接受標準三聯(lián)療法同時給予BLF膠囊（每 粒膠囊含BLF25 mg）,每次2粒,早晚各1次；對照組 患兒（n=45）接受標準三聯(lián)療法治療。結(jié)果顯示，試 驗組患兒幽門螺桿菌根除率為91 . 11%, 高于對照組 73.33%）；試驗組不良反應率（4.44%） 低于對照組 （20.00%）,差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）o 提示LF 能提高標準藥物治療方法的幽門螺桿菌根除率, 減少 不良反應的發(fā)生（證據(jù)級別lb）。

2.4        LF降低嬰幼兒、兒童呼吸道疾病的研究證據(jù)

King等［17］在美國開展的雙盲隨機對照試驗，將 52名 34周胎齡~生后4周、 健康的配方奶粉喂養(yǎng)兒 隨機分到試驗組和對照組, 每組各26例, 分別攝入含 850 mg/L和含102 mg/LBLF的配方奶粉,觀察1年。結(jié) 果發(fā)現(xiàn), 試驗組和對照組下呼吸道感染的發(fā)作頻率分 別為0.15次/年和0.50次/年, 試驗組顯著低于對照 組（P＜0.05）（證據(jù)級別lb）。上文中提到的Chen等［11］ 在中國開展的隨機對照試驗也顯示，LF強化配方奶組 和母乳喂養(yǎng)組嬰兒呼吸道相關疾病、 流鼻涕、 咳嗽、 喘 息癥狀發(fā)生率顯著低于不含BLF的配方奶的對照組 （P＜0.05,證據(jù)級別lb）。

中國江蘇的一項包括98例年齡在11個月~13歲 的反復呼吸道感染患兒的隨機對照試驗也獲得類似 的結(jié)果［18］,在常規(guī)治療基礎上給予50 -100mg/d的 LF膠囊治療，可提高患兒治療的總有效率（證據(jù)級別 lb）。

2.5        LF降低新生兒敗血癥的研究證據(jù)

Manzoni等［14］在意大利11個3級新生兒重癥監(jiān) 護病房進行多中心雙盲隨機對照試驗,探討BLF對極 低出生體質(zhì)量兒敗血癥發(fā)病率的影響。 472例極低出 生體質(zhì)量兒隨機分為3組：口服100mg/d BLF組153 例、BLF聯(lián)合6 x 109CFU/d鼠李糖乳桿菌組151例和 安慰劑組168例，出生體質(zhì)量＜ l500g的口服至生后 30天,出生體重＜l000g的口服至生后45天。結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，BLF組和BLF聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組晚發(fā)型敗血癥 的發(fā)病率分別為5.9%和4.6%, 均顯著低于安慰劑組 的17.3% （PV0.001）, 2個試驗組與安慰劑組相比,其 晚發(fā)型敗血癥發(fā)病風險分別降低66% （相對危險度為 0.34,95% CI 為 0.17?0.70）和 73% （相對危險度為 0.27, 95% CI為0.12~0.60）,對出生體質(zhì)量＜l000g的新生 兒效果更顯著。BLF組和BLF聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組的 新生兒敗血癥病死率分別為0%和0.7%, 均顯著低于 安慰劑組的4.8%（證據(jù)級別lb）。

Kaur等［19］在印度進行的雙盲隨機對照試驗，評 估BLF對低出生體質(zhì)量新生兒（出生體質(zhì)量＜ 2000 g） 遲發(fā)型敗血癥首次發(fā)病的預防作用。 新生兒隨機分到 LF組和對照組,LF組63例，在第1-28天齡內(nèi)口服LF （100 mg BLF+100 mg葡萄糖）,對照組67例，給予安 慰劑（100 mg葡萄糖）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血培養(yǎng)證實的首 發(fā)遲發(fā)型敗血癥發(fā)生率LF組低于對照組（3.2% vs. 13.4%, P=0.036）。LF組無敗血癥相關死亡,對照組 敗血癥相關病死率為7.5%（P=0.027）。另外，LF組 與對照組相比， 腦膜炎、血小板減少癥、凝血異常、喂 養(yǎng)不耐受等發(fā)生率均顯著減少（證據(jù)級別lb）。

Ochoa等［20］在秘魯開展的包括190名體質(zhì)量 <2500g新生兒的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，其中 80例（42.1%） 出生體質(zhì)量<1500 g。 干預組（95例） 給予口服BLF200 mg/（kg?d）,每天3次，對照組給予 麥芽糊精， 從嬰兒能經(jīng)腸道喂養(yǎng)開始， 持續(xù)至28天。 結(jié)果顯示， 累計的敗血癥發(fā)生率， 干預組低于對照組 （12.6% vs. 22.1%）；在極低出生體質(zhì)量兒（<1500 g）中， 敗血癥發(fā)生率干預組低于對照組（20.0% vs. 37.5%）。 干預期間， 只發(fā)生3次與干預相關的嘔吐， 99.7%的觀 察期內(nèi)沒有過敏或不耐受表現(xiàn)（證據(jù)級別lb）。

Akin等［15］在土耳其開展的雙盲、隨機、安慰劑對 照研究，納入47例出生體質(zhì)量<1500 g和/或出生胎 齡<32周的新生兒。干預組（n=22）給予BLF200 mg/ d，對照組（n=25）給予生理鹽水2 mL。從新生兒喂養(yǎng) 量達到20 mL/（kg-d）開始,BLF或生理鹽水溶于母乳、 配方中， 干預至出院或死亡。 結(jié)果顯示， 干預組中4例 發(fā)生4次醫(yī)源性敗血癥， 對照組中8例發(fā)生14次醫(yī)源 性敗血癥， 每千天患病日醫(yī)源性敗血癥發(fā)生數(shù)干預組 和對照組分別為4.4/1000和17.3/1000， 差異有統(tǒng)計 學意義（P=0.007,證據(jù)級別lb）。

2.6        LF改善嬰幼兒貧血、促進生長發(fā)育的研究證據(jù)

King等［17］對52名34周胎齡?生后4周嬰兒的隨 機對照試驗發(fā)現(xiàn),攝入含850mg/L LF的強化配方奶粉 嬰兒的紅細胞壓積（37.1%）顯著高于攝入含102mg/ L LF的強化配方奶粉組的嬰兒（35.4%,P<0.05）,在 前6個月的試驗期中，攝入含850 mg/L LF的強化配方 奶粉組與攝入含102 mg/L LF的強化配方奶粉組相比， 嬰兒增重的趨勢更為顯著（證據(jù)級別lb）。

Ke 等［21］在中國四川對213名 4-6月齡的健康足 月兒的隨機對照試驗顯示，同時給予添加38mg/100g BLF和4 mg/100g鐵元素配方奶的嬰兒的體質(zhì)量、 年齡體質(zhì)量Z評分、身高體質(zhì)量Z評分、血清鐵、血 清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和體內(nèi)總鐵含量均顯著高于僅給予 4mg/100g鐵元素配方奶的嬰兒（證據(jù)級別lb）。

陳冠儀等［22］進行的干預試驗， 按照自愿的原則將 新生兒分為母乳喂養(yǎng)組（n=32）和配方奶喂養(yǎng)組，配 方奶喂養(yǎng)組再隨機分為含LF配方奶組（38 mg/100 g, n=32）和不含LF配方奶組（n=32）,從剛出生喂養(yǎng)至6 月齡大，并隨訪至6月齡。結(jié)果顯示，6月齡時，LF配 方奶喂養(yǎng)組嬰兒的頭圍、 體質(zhì)量與母乳喂養(yǎng)組接近， 但高于不含LF配方奶組（P<0.05）,三組嬰兒身長比 較無差異。LF配方奶喂養(yǎng)組血紅蛋白濃度與不含LF 配方奶喂養(yǎng)組無差異（P>0.05）,但高于母乳喂養(yǎng)組 （P<0.05）； LF配方奶組紅細胞壓積、紅細胞平均體積 以及網(wǎng)織紅細胞計數(shù)均顯著高于不含LF配方奶組和 母乳喂養(yǎng)組（P<0.05）；兩組嬰兒丹佛發(fā)育篩查測試 評估無差異（證據(jù)級別2b）。

Hernell等［23］將59名2周?6月齡的健康足月兒， 按其父母意愿分到母乳喂養(yǎng)組（n= 16例）和配方奶粉 組，其中配方奶粉組隨機分為強化硫酸亞鐵1組（n=12 例，添加1.6mg Fe/L）、強化硫酸亞鐵2組（n= 11例， 添加4mg Fe /L）、硫酸亞鐵+LF組（n=10例，添加1.8mg Fe/L,其中1.3mg的鐵來自結(jié)合鐵的BLF）和硫酸亞 鐵+核苷酸組（n=10例，添加2.2mg/L鐵和40mg/L核 苷酸） 。分別于嬰兒1、 4和6月齡時測量其身高、 體質(zhì) 量、 血紅蛋白、 血清鐵和總鐵含量。 結(jié)果顯示， 與母乳 喂養(yǎng)組相比，硫酸亞鐵+LF組嬰兒身長、體質(zhì)量和營 養(yǎng)狀況無統(tǒng)計學差異，但硫酸亞鐵+LF組嬰兒在4月 齡和6月齡時的身長顯著高于硫酸亞鐵+核苷酸組的 嬰兒（P<0.05）；硫酸亞鐵+LF組嬰兒的體質(zhì)量在6月 齡時亦顯著高于硫酸亞鐵+核苷酸組； 但在嬰幼兒鐵 營養(yǎng)方面， 如血紅蛋白、 血清鐵和總鐵含量上， 各組間 無顯著差異（證據(jù)級別2b）。

劉瑛等［24］對非母乳喂養(yǎng)晚期早產(chǎn)兒（出生胎齡 34~36周）進行隨機對照試驗，研究LF對晚期早產(chǎn)兒 貧血及神經(jīng)行為發(fā)育的影響。 從研究對象1 月齡起， 鐵劑治療組（n=60）給予硫酸亞鐵口服液［2~4 mg/ （kg- d）］, LF組（n=60）給予口服LF膠囊（25 mg/d）,干 預并隨訪到6月齡。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 兩組出生時及6月齡時 的身長、 體質(zhì)量、 頭圍無顯著差異； 兩組干預前及干預 后的血紅蛋白、 紅細胞壓積、 網(wǎng)織紅細胞、 血清鐵蛋白 差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組6月齡時Gesell 評估各能區(qū)發(fā)育商無統(tǒng)計學差異（P>0.05）,表明LF 對預防晚期早產(chǎn)兒貧血與鐵劑補充有類似效果（證據(jù) 級別 lb）。

3 LF發(fā)揮其健康效應的生物學機制

LF通過抗微生物、促進腸道發(fā)育、促進鐵吸收、 免疫調(diào)節(jié)等來發(fā)揮其健康效應。

LF具有結(jié)合鐵離子的能力，在病原體周圍形成 一個缺鐵的環(huán)境， 減少微生物對鐵這種必需元素的吸 收，從而抑制微生物的生長。體外和動物研究發(fā)現(xiàn)， LF對多種革蘭陽性和革蘭陰性致病菌呈現(xiàn)抑菌活性, 并具有抑制諾瓦克病毒復制和抑制念珠菌增殖的功 能[25-27]。

LF具有促進腸道發(fā)育的功能。體外研究發(fā)現(xiàn)，不 同濃度LF處理的腸上皮細胞計數(shù)均顯著增加[28]。用 LF喂養(yǎng)新生小豬后,小豬十二指腸中腦源性神經(jīng)營 養(yǎng)因子和泛素羧基末端水解酶的mRNA表達水平均 顯著增加， 空腸腺窩大小、寬度和深度， 十二指腸絨 毛面積、長度和寬度均增加， 生長速度加快[29]。此外， LF能促進胃腸道中的有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌的增 殖， 同時保護腸道不被有害細菌損傷， 改善腸道微生 物菌群， 維持腸道菌群的平衡[30]。

LF能通過腸細胞表面的LF受體介導的內(nèi)吞作用 促進鐵吸收，攝入鐵飽和LF能顯著增加體內(nèi)紅細胞 密度和血紅蛋白濃度[31-32]。

4小結(jié)

LF是母乳中重要的活性蛋白。現(xiàn)有的人群研究 結(jié)果顯示，LF可預防和輔助治療嬰幼兒腹瀉、新生兒 壞死性小腸結(jié)腸炎、呼吸道疾病、新生兒敗血癥，對改 善嬰幼兒貧血和促進其生長發(fā)育也有一定的作用。但 共識中提到的各項研究所用的LF的劑量不同，且相 差較大,給予方式也有不同,有些是口服LF,有些是 通過乳制品獲得。因此，對于LF的臨床應用，臨床醫(yī) 生需結(jié)合嬰幼兒的臨床癥狀和體征等實際情況, 給予 正確使用。

(起草專家：蘇宜香汪之頊張彩霞賴建強盛曉陽 曾果楊年紅衣明紀

評審專家：邵 潔 陳平洋 滕 越 胡 燕 李光輝 李 燕 毛麗梅 童笑梅 徐秀 徐軼群 張 琚 秘書 ：丁 葉) 參考文獻 :

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(收稿日期：2018-09-11)

(本文編輯：梁華)